Canavan hastalığı Belirtileri, Nedenleri, Tedavisi



Canavan hastalığı Beyindeki sinir hücrelerinin hasar görmesi ve birbiriyle iletişim kuramaması nedeniyle ortaya çıkan nadir bir genetik hastalıktır..

Bu hastalık, herhangi bir toplumda ve etnik grupta görülür, ancak Aşkenazi Yahudi nüfusunda (Orta Avrupa'nın doğusunda yerleşmiş) ve onların soyundan gelenlerde, her 6,400-13,00 kişiden 1'inin etkilendiği yerlerde çok daha sık görülür. Global prevalans bilinmiyor.

Canevan hastalığının özellikleri

Bu hastalık lökodistrofiler grubundadır. Bu kategori, nöronların aksonlarını çevreleyen miyelin kılıfının hasar gördüğü ve bu nedenle nöronlar arasında iyi bir iletişim bulunmadığı tüm genetik hastalıkları kapsar..

En sık görülen ve aynı zamanda bu hastalığın en ciddi şekli yenidoğan veya infantildir. Canavan hastalığının bu şekli yenidoğan çocukları veya yaşamlarının ilk yıllarını etkiler.

Bu hastalıktan muzdarip çocuklar yaşamın ilk aylarında herhangi bir problem yaşamaz, ancak bunlar 3 ila 5 ay arasında çiçek açmaya başlar.

Başlıca belirtiler, çocukların dönmelerini, kafalarını çevirmelerini veya desteksiz oturmamalarını engelleyen motor problemleri olduğu gelişimdeki eksiklikten kaynaklanmaktadır..

Diğer yaygın semptomlar kas güçsüzlüğü (hipotoni), baş anormal gelişimi (makrosefali) ve sinirliliktir. Daha az ölçüde, yemek yeme, nöbet ve uyku problemleri de olabilir..

Daha az yaygın olan diğer bir form, Canavan'ın orta çocuklukta veya ergenlikte ortaya çıkan hastalığıdır. Bu hastalığı olan çocuklar ve ergenler, dil gelişimi ve motor becerilerle ilgili problemlere sahiptir, ancak bu problemler genellikle o kadar hafiftir ki, Canavan hastalığının belirtileri olarak tanımlanmamaktadır..

Canavan hastalığı olan kişilerin yaşam süresi çok heterojendir, hastalığın başladığı zamana göre önemli ölçüde değişmektedir..

Yenidoğan veya bebek formundan muzdarip çocuklar, bazıları ergenliğe ulaşırken ve yetişkinliğe kadar çok az olmasına rağmen, genellikle sadece birkaç yıl yaşarlar. Çocuk formunu çekenler normal yaşam beklentilerine sahipken.

semptomlar

Daha önce belirtildiği gibi, iki farklılaşmış Canavan hastalığı şekli vardır: yenidoğan veya çocukluk dönemi başlangıcı ve orta çocukluk veya ergenlik dönemi başlangıcı.

Yenidoğan veya bebek başlangıcı

Canavan'ın yenidoğan ya da bebek başlangıcı hastalığının belirtileri çok ciddidir, genellikle 3-50 aylık olana kadar fark edilmez ve makrosefali, kafanın motor kontrolünün kaybı ve gelişimdeki eksiklikleri içerir. Gelişim açıkları, çocuk büyüdükçe daha belirgin hale gelir..

En ağır semptomlar, motor problemlerle ilgili olanlardır; çünkü çocuklar, desteksiz, yürüyemez veya konuşmadan oturamaz veya ayağa kalkamaz. Yaşlandıkça hipotoni spastisiteye neden olabilir.

Tüm bu motor problemlere sahip olsalar bile, sosyal olarak etkileşmeyi, gülümsemeyi, nesneleri göstermeyi öğrenebilirler ...

Bazı çocuklar ayrıca, görsel olarak nesneleri görsel olarak tanımlayabilmesine rağmen, görsel sorunlara neden olan optik atrofiden muzdariptir..

Semptomlar büyüdüğü zaman, uykuda uyumaya, nöbetlere ve beslenme sorunlarına neden olarak daha da kötüleşir. Çocuk tamamen bağımlı hale gelir ve herhangi bir görevi yerine getirmek için yardıma ihtiyaç duyar..

Bu çocukların yaşam süresi oldukça kısa, bazıları ergenliğe ya da yetişkinliğe kadar yaşayabilmesine rağmen, birkaç yıl içinde ölüyor..

Ortalama çocukluk veya ergenlik

Canavan'ın orta çocuklukta veya ergenlikte ortaya çıkan hastalığı, öncekinden daha hafif. Belirtileri sözel ve motor gelişimde bazı zorluklar içerir..

Genellikle çok hafif olmalarına rağmen, Canavan hastalığının belirtileri olarak tanımlanmadıkları için, bu hastalık genellikle idrar tahlili yapıldıktan sonra teşhis edilir, çünkü belirteçlerden biri yüksek konsantrasyonda N-asetil aspartik asit (NAA) 'dir. , İngilizcede kısaltması için) idrarda.

nedenleri

Bu hastalığa ASPA denilen bir gende mutasyon neden olur. Bu gen, NAA moleküllerinin parçalanmasından sorumlu olan aspartoasilaz enziminin kontrolüdür..

ASPA geninin mutasyonu, aspartoasilazın etkinliğini azaltmasına neden olur, bu nedenle yeterli NAA molekülünü bozmaz ve bu maddenin yüksek bir konsantrasyonu olacaktır. Bu mutasyon ne kadar erken olursa, o kadar kötü etkiler.

NAA moleküllerinin işleyişi iyi anlaşılmamasına rağmen, su moleküllerinin nöronlar yoluyla taşınmasında rol oynar gibi görünmektedir ve bu maddenin fazlalığı, yeni miyelin oluşumunu önler ve mevcut olanı tahrip eder. Bu nöronlar arasındaki bağlantıların düzgün çalışmamasına ve beynin normal şekilde gelişememesine neden olur..

Ek olarak, bu hastalık otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olabilir. Bu nedenle, çiftin her bir üyesi ASPA geninin patojenik varyantının taşıyıcısıysa ve çocuk sahibi olmaya karar verirse, muhtemelen:

  • Çocuk, vakaların% 25'inde hastalığı gösterir..
  • Çocuk vakaların% 50'sinde taşıyıcıdır, ancak sorunları yoktur.
  • Oğul% 25 bile bir taşıyıcı değil.

Risk altındaki nüfusa ait bireylerin, bu durumda Aşkenazi Yahudilerinin yavrularının, çocuk sahibi olmadan önce ASPA geninin taşıyıcısı olup olmadıklarını kontrol etmek için genetik bir analiz yapmaları çok önemlidir..

tedavi

Tedavi, hastalığın şekline ve her bireyin sunduğu semptomlara bağlıdır.

Yenidoğan veya infantil Canavan hastalığı tedavisi

Halen Canavan hastalığının tedavisi yoktur, bu nedenle mevcut tedaviler, hastalara destek vererek, besleyerek, nemlendirerek ve enfeksiyonları önleyerek ve tedavi ederek hastanın yaşam kalitesini arttırmaya odaklanır..

Çocukların, duruşlarını ve motor becerilerini geliştirmek, dekubitus ülserleri gibi kontraktürleri ve kas sorunlarını önlemek ve tedavi etmek için fizyoterapi tedavisi almaları önerilir. Ayrıca iletişim becerilerini geliştirmek için terapötik ve eğitimsel programlara katılabilirler..

İlaç tedavisi, çocuk nöbet geçiriyorsa, asetazolamid (ticari adı Diamox) varsa antiepileptik ilaçlar (AED'ler) içerir.®) intrakranial basıncı ve botulinum toksin enjeksiyonlarını azaltmak için (Botoks)®) varsa spastisiteyi tedavi etmek.

Çocuğun durumunu ve gelişiminin nasıl gittiğini kontrol etmek için her 6 ayda bir takip gereklidir..

Canavan'ın orta çocukluk veya ergenlik hastalığının tedavisi

Hastalığın bu şeklinden muzdarip insanlar daha hafif semptomlar yaşarlar, bu yüzden genellikle dillerini veya özel eğitim programlarını geliştirmek için terapilere ihtiyaç duyarlar. Herhangi bir ilaca ihtiyaçları yoktur.

Çocuğun durumunun yıllık olarak izlenmesi önerilir..

Yeni tedavi tedavileri

Hem insanlarda hem de hayvan modellerinde diğer tedavilerin etkinliği araştırılmaktadır..

İnsanlarla çalışmalar

- Viral olmayan vektör

Genetik bir transplantın etkinliği, viral olmayan bir vektör kullanılarak, Canavan hastalığı olan çocukların beyinlerinde araştırılmaktadır..

İlk sonuçlar, bu tip transplantın çocuklar tarafından iyi tolere edildiğini ve bazı biyokimyasal, radyolojik ve metabolik değişikliklere neden olduğunu göstermektedir, ancak testlerin halen devam etmesini sağlamak için hastalığın iyileştirilmesinin faydası yoktur (Leone ve ark 2000, Janson ve ark. 2002'ye kadar).

- Vektör VAAV2

McPhee ve diğ. (2006), sağlıklı ASPA geninin, çocuk vücudunun bazı yerlerinde, AAV2'yi vektör olarak kullanarak nakledildiği bir çalışma yürütmektedir. 10 gönüllü çocuğun katıldığı testlerden birinde. Üçünde transplant antikorları çalıştı ve nötralize etti, ancak çocukların hiçbirinde gelişme olmadı.

- Lityum sitrat

Lityum sitrat beyindeki NAA konsantrasyonunun seviyesini azaltabilir, bu yüzden Assadi ve ark. (2010), Canavan hastalığı olan 6 kişiye 60 gün boyunca lityum sitrat uyguladıkları bir deney yapmaya karar verdiler..

Bazal ganglionlarda ve frontal lobun beyaz cevherinde NAA'nın konsantrasyon seviyelerinin bulunmadığı, ancak klinik iyileşme olmadığı bulundu..

- Gliserol triasetat

Aspartoasilaz enzimlerinin eksikliği beyinde düşük seviyelerde asetatlara neden olur, bu nedenle Mahavarao ve ekibi (2009) Canaval hastalığına sahip iki hastaya gliserol triasetat vermeye ve asetat düzeylerini yükseltip yükseltmeme konusunda karar vermeye karar verdi. ayrıca aspartoasilaz seviyeleri.

Klinik iyileşme olmamasına rağmen, bileşik hastalar tarafından iyi tolere edildi. Halen daha fazla miktarda gliserol triasetat uygulayarak testler yürütmektedirler..

Hayvanlar ile çalışmalar

Bir hastalığı temsil eden hayvan modellerini yaratmanın yollarından biri hayvanlar yaratmaktır. nakavt. Bu hayvanlar, genellikle fareler, hastalıkta değiştirilen geni çıkarmak veya değiştirmek için genetik olarak modifiye edilir. Bu durumda değiştirilmiş gen ASPA genidir.

Hayvan modelleri hastalığı daha iyi anlamaya, biyolojik bağıntılarını araştırmaya ve yeni tedavilerin etkinliğini kontrol etmeye yarar.

Matalon ve diğ. (2003) kullanılan fareler nakavt AAV2 ile bir gen terapisinin etkinliğini bir vektör olarak kontrol etmek. Miyelin kılıflarında iyileşmeler olduğunu, ancak sadece bazı kısımlarında, tüm beyinde olmadığını buldular..

Surendran ekibi, Genzyme Corporation (2004) ile işbirliği içerisinde, kök hücre nakli ile yapılan bir tedaviyi test etti. Yeni oligodendrositlerin üretildiğini buldular, ancak tüm miyelin kılıflarını restore etmeye yetmedi.

Başka bir ekip, farelerin periton içine enjekte edilen yenileriyle iyi çalışmayan aspartoasiklaz enzimlerinin yerini almaktan oluşan bir terapiyi denedi nakavt.

Kısa dönem sonuçları, enzimlerin kan-beyin bariyerini geçmeyi başardığını (amacına ulaşdığını) ve beyindeki NAA seviyelerini önemli ölçüde azaltabildiğini gösterdi. Her ne kadar bu sonuçlar ümit verici olsa da, uzun vadeli etkileri doğrulamak için uzunlamasına bir çalışma yapılması gerekmektedir (Zano et al., 2011)..

tanı

Doktorları bir şeylerin doğru olmadığı konusunda uyaran ilk işaretler fizikçiler, özellikle de hipotoni ve makrosefalidir..

Normalde, eğer bu işaretler gözlenirse, çocuğa, daha düşük beyaz madde yoğunluğu gibi lökodistrofi belirtileri gösterip göstermediğini kontrol etmek için bir beyin görüntüleme çalışması yapılır. Bu testin, orta çocukluk veya ergenlik döneminde başlayan Canavan hastalığı olan çocuklarda daha az etkili olduğu dikkat çekicidir..

Çocuğun lökodistrofisi olduğu kanıtlandığında, diğer hastalıkları dışlamak için daha spesifik testler yapılır, bunlar:

  • NAA seviyelerini kontrol edin ile:
    • İdrar analizi.
    • Amniyotik sıvının analizi (çocuk henüz doğmamışsa).
  • Aspartoasiklaz enzimlerinin aktivitesini kontrol edin yoluyla:
    • Fibroblast seviyelerini kontrol etmek için cilt hücrelerinin kültürleri (bu test güvenilir olmasa da).
    • Beyaz kan hücrelerinde ve trombositlerde bu enzimin seviyeleri.
    • Çocuk henüz doğmamışsa Amniyositler (fetal hücre).

Hastalığı onaylamak için son adım, aşağıdaki şekilde genetik bir çalışma yapmak olacaktır:

  1. ASPA geninin patojenik varyantlarının bazılarının var olup olmadığı kontrol edilir (en iyi bilinenler p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter ve p.Ala305Glu).
  2. Bu varyantlardan sadece biri mevcutsa veya hiçbiri yoksa, bir sıralama analizi gerçekleştirilir..
  3. Sıralama analizinde sadece bir değişken veya hiçbiri bulunamazsa, çoğaltma ve silme analizi yapılır..

referanslar

  1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lityum sitrat, Canavan hastalığında aşırı beyin içi N-asetil aspartatı azaltır. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
  2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Kamp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
  3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Canavan hastalığına terapötik etkileri olan memeli merkezi sinir sistemine aspartoasilaz geni aktarımı. Ann Neurol, 48, 27-38.
  4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Canavan hastalığı için gliseril triasetat: bebeklerde düşük dozlu bir deneme ve tremor sıçan modelinde toksisite için daha yüksek bir dozun değerlendirilmesi. J Meher Dis. 2009; 32: 640-50.
  5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno ile ilişkili virüs aracılı aspartoasilaz geni, kanavan hastalığı için nakavt fare beynine transfer edilir. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
  6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavan Hastalığı. R. Pagon, M. Adam ve H. Ardinger’de, Gene Reviews (İnternet sayfası). Seattle: Washington Üniversitesi.
  7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Kamp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Canavan hastalığı için çalışacağım bir aşamada AAV'ye immün cevaplar. J Gene Med 2006; 8: 577-88.
  8. Ulusal Sağlık Enstitüsü, NIH. (21 Haziran 2016). Canavan Hastalığı. Genetik Ev Referansından Alındı.
  9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, SK Yazma, Michals-Matalon K, Matalon R. Fare sinir progenitör hücreleri, Canavan hastalığının nakavt fare modelinin beynindeki oligodendrositlere ayrılır . Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
  10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Canavan hastalığının tedavisi için enzim replasman tedavisinde potansiyel kullanım için aspartoasilazın modifikasyonu. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.