p53 (protein) yapısı, fonksiyonları, hücre döngüsü ve hastalıkları



p53 hiperproliferatif sinyallere, DNA hasarına, hipoksiye, telomerlerin ve diğerlerinin kısalmasına yanıt olarak hücresel stresin sensörü olarak işlev gören apoptozu destekleyen bir proteindir..

Genini başlangıçta farklı kanser türleriyle ilgili bir onkogen olarak tanımladı. Artık, tümörleri bastırma kapasitesine sahip olduğu, ancak kanser hücreleri de dahil olmak üzere hücre yaşamı için de gerekli olduğu bilinmektedir..

Hücre döngüsünü durdurma yeteneğine sahiptir, hücrenin patolojik hasarı ayarlamasına ve hayatta kalmasına izin verir veya geri dönüşü olmayan bir hasar durumunda apoptoz veya hücre bölünmesini durduran bir "yaşlanma" ile hücre intiharını tetikleyebilir.

P53 proteini, standart koşullar altında homeostazı koruyarak, pozitif veya negatif olarak çeşitli hücresel süreçleri düzenleyebilir..

Bir transkripsiyon faktörü olarak kataloglanan p53, hücre döngüsü girişini düzenlemekten sorumlu olan sikline bağımlı kinaz p21'i kodlayan genin transkripsiyonunu düzenleyerek hareket eder..

Normal şartlar altında, hücreler düşük bir p53 seviyesine sahiptir, çünkü bu, aktif hale getirilmeden önce, ubikuitin ligaz gibi davranan ve proteozomlardaki bozulmaya işaret eden MDM2 proteini ile etkileşime girer..

Genel olarak, DNA hasarının neden olduğu stres, p53'ün fosforilasyonunda bir artışa neden olur ve bu, MDM2 proteininin bağlanmasını azaltır. Bu, transkripsiyonel bir faktör olarak etki etmesini sağlayan p53 konsantrasyonunda bir artışa yol açar..

P53, transkripsiyonel bir faktör olarak işlevini yerine getirmek, genlerin transkripsiyonunu inhibe etmek veya teşvik etmek için DNA'ya bağlanır. Proteinin bağlandığı tüm DNA bölgeleri konsensüs dizilerinin 5 'bölgesinde bulunur.

indeks

  • 1 yapı
  • 2 İşlev
  • 3 Hücre döngüsü
  • 4 Hastalıklar
    • 4.1 Li-Fraumeni sendromu
  • 5 Kaynakça

yapı

P53 proteininin yapısı 3 bölgeye ayrılabilir:

(1) Transkripsiyonel aktivasyon bölgesine sahip olan bir amino terminal; proteinin düzenlenmesi için bilinen 6 fosforilasyon bölgesinden 4'ünde bulunur.

(2) Onkogenik mutasyonların çoğunun bulunduğu, yüksek oranda korunmuş sekans blokları içeren bir merkezi bölge.

Bu bölge, p53'ün DNA sekanslarına spesifik olarak bağlanması için gereklidir ve içinde, proteinin konformasyonel düzenlemelerini koruyor gibi görünen metal iyonları için de bağlanma bölgeleri olduğu gözlenmiştir..

(3) Oligomerizasyon ve nükleer lokalizasyon sekansları içeren bir karboksil terminali; bu uç noktada diğer iki fosforilasyon bölgesi bulunmaktadır. Bu bölge, bilim adamları tarafından p53'ün en karmaşık bölgesi olarak tanımlanmıştır..

P53'ün karboksil terminali, p53'ün DNA'ya spesifik bağlanma kapasitesini negatif olarak düzenleyen bir bölge içerir..

P53 proteini içerisinde, amfibiyanlardan primatlara korunan beş alan vardır; biri amino terminal ucunda, diğeri dördü merkezi bölgede.

fonksiyonlar

P53 proteini için iki olası fonksiyon bildirilmiştir; Birincisi, hücre farklılaşmasının teşviki ve ikincisi, DNA'nın yol açtığı hasara cevaben hücre döngüsünün durdurulması için genetik kontrol noktası.

P53 proteini, B lenfositlerinde erken evrelerin ileri evrelere farklılaşmasını indükler, ana histo-uyumluluk kompleksi düzenlemesine katılır.

p53, testis seminifer tübüllerinde, özellikle de mayozun pachyten evresindeki hücrelerde, hücre transkripsiyonunun durduğu noktada bulunur..

Oositlerde ve erken embriyolarda Xenopus Iaevis Ayrıca, embriyoların erken gelişmesinde önemli bir rol oynayabileceğini öne süren p53 proteininin yüksek konsantrasyonları da vardır..

P53 protein geninin silindiği, genetiği değiştirilmiş farelerle yapılan deneyler, ekspresyonunun embriyogenezin erken aşamaları için gerekli olmadığını, ancak murin gelişiminde önemli bir rolü olduğunu gösterir..

P53, UV ışığı ile yüksek ışınlama, iyonlaştırıcı radyasyon, mitomisin C, etoposit, hücre sınırlarına DNA sınırlama enzimlerinin eklenmesi ve hatta DNA'nın transfeksiyonu ile oluşan DNA hasarı ile aktive edilir. yerinde.

Hücre döngüsü

DNA hasarı replikatif sentez veya mitozdan önce onarılamazsa, mutajenik lezyonlar yayılabilir. p53, hücre döngüsündeki G1 fazının genomundaki ve koruyucusundaki bir hasar detektörü olarak temel bir rol oynar..

P53 proteini hücre döngüsünün ilerlemesini temel olarak 3 genin aktivasyonu ile kontrol eder: AT, p53 ve GADD45. Bunlar, DNA hasarından sonra hücre döngüsü durmasına neden olan bir sinyal iletim yolunun bir parçasıdır.

P53 proteini ayrıca G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk ve siklin D'ye bağlanan ve aktivitelerini inhibe eden p21 geninin transkripsiyonunu uyarır, pRb'nin (retinoblastoma proteininin hipofosforilasyonu ile sonuçlanır) ) ve onunla hücre döngüsünün tutuklanması.

P53 proteini, P21Wafl'in transkripsiyonunun indüklenmesine katılmakta ve bu, G1'de hücre döngüsünün durdurulmasına neden olmaktadır. GADD45, p21, 14-3-3'ün transkripsiyonunu baskılayarak ve siklin B'nin transkripsiyonunu baskılayarak G2'deki döngünün tutuklanmasına da katkıda bulunabilir..

Hücre döngüsünün G2 fazının tutuklanmasına katılan biyokimyasal yollar, dört transkripsiyonel hedefi olan CdC2 tarafından düzenlenir: p53, GADD45, p21 ve 14-3-3.

Mitoza giriş, p53 ile de düzenlenir, çünkü bu protein, siklin B1 geninin ve Cdc2 geninin ekspresyonunu negatif olarak düzenler. Her ikisinin birleşimi mitoz içine girmek için gereklidir, hücrelerin ilk blokajdan kaçmamasını sağlamak için bunun gerçekleştiğine inanılır..

P53'e bağlı başka bir mekanizma, p21 ile çoğalan hücrelerin (PCNA) nükleer antijeni arasındaki bağlanmadır; bu, DNA'nın sentezi ve onarımı için gerekli olan replikatif DNA polimerazının ana tamamlayıcı alt birimidir..

hastalıklar

P53 proteini, diğerlerinin yanı sıra "patolojilerde ve kanserde de önemli işlevleri yerine getirdiği için" genomun koruyucusu "," ölüm yıldızı "," iyi polis, kötü polis "," tumorogenezin akrobatı "olarak sınıflandırılmıştır..

Kanser hücreleri genellikle değişir ve hayatta kalma ve proliferasyonları, p53 tarafından kontrol edilen yolaklardaki değişikliklere dayanır..

İnsan tümörlerinde gözlenen en yaygın değişiklikler, transkripsiyonel bir faktör olarak hareket etme kabiliyetini kesen, p53'ün DNA bağlanma alanında bulunur..

Meme kanserli hastaların moleküler ve immünohistokimyasal analizleri, tümör hücrelerinin sitoplazmasında normal konumlarından (çekirdeği) uzak, p53 proteininin anormal bir şekilde biriktiğini göstermiştir; protein.

MD3 protein düzenleyici p53 proteininin anormal birikimi çoğu tümörde, özellikle sarkomlarda gözlenir..

HPV tarafından eksprese edilen viral E6 proteini spesifik olarak p53 proteinine bağlanır ve bunun bozulmasına neden olur.

Araştırmacılar için, p53 proteini bir paradigma olarak kalır, çünkü çoğu nokta mutasyonları tümör hücrelerinin çekirdeğinde stabil, ancak "inaktif" bir proteinin sentezine yol açar.

Li-Fraumeni sendromu

Daha önce de belirtildiği gibi, p53 proteini, çoklu kanser türlerinin gelişiminde çok önemli bir rol oynar ve Li-Fraumeni sendromlu hastaların ailelerinin çoğu için bir eğilimi vardır.

Li-Fraumeni sendromu ilk kez 1969'da tanımlandı. Sonunda, insanlarda farklı kanser türleri üreten, p53 genindeki farklı germline mutasyonları ile ilgili olan kalıtsal bir genetik durumdur..

Başlangıçta, bu mutasyonların kemik tümörleri ve yumuşak doku sarkomlarının yanı sıra premenopozal meme kanseri, beyin tümörleri, neo-kortikal karsinom ve lösemilerden sorumlu olduğu düşünülmüştü; gençlikten erişkinlere kadar her yaştan farklı hastalarda.

Şu anda sayısız araştırma bu mutasyonların diğerlerinin yanı sıra melanomlara, mide ve akciğer tümörlerine, pankreas karsinomlarına da neden olduğunu göstermiştir..

referanslar

  1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). P53 Paradoksu: Ne, Nasıl ve Neden? Cold Spring Harbor Perspektifinde Tıp, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). Tümör Başlaması ve Gelişiminde p53'ün Hücre Döngüsü Tutuklaması ve Apoptotik İşlevi. Cold Spring Harbor Perspektifinde Tıp, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). P53 Araştırmalarının 25 Yılı (1. basım). New York: Springer.
  4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V. & Kastan, M.B. (1992). Yabani tip p53, ışınlamanın ardından bir hücre döngüsü kontrol noktası belirleyicisidir.. Natl. Acad. Bilim., 89(Ağustos), 7491-7495.
  5. Levine, A.J., & Berger, S.L. (2017). Kök hücrelerde epigenetik değişiklikler ile p53 proteini arasındaki etkileşim. Genler ve Gelişme, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., ve Hall, P. (1999). P53 Yolu. Patoloji Dergisi, 187, 112-126.
  7. Prives, C. ve Manfredi, J. (1993). P53 tümör baskılayıcı protein: toplantı incelemesi. Genler ve Gelişme, 7, 529-534.
  8. Varley, J.M. (2003). Germline TP53 Mutasyonları ve Li-Fraumeni Sendromu. İnsan Mutasyonu, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E.R., & Brown, K.A. (2015). p53: Hücre Döngüsü ve Apoptoz Üzerindeki Etkilerinin Ötesinde Tümör Büyümesine Karşı Koruma. Kanser Araştırması, 75(23), 5001-5007.