Beta amiloid orijini, yapısı ve toksisitesi



Amiloid Beta (AB) veya amiloid beta peptidi (ABP), 39-43 amino asitlerin peptitlerine ve amiloidojenik yolla işlendiğinde amiloid prekürsör proteininin (APP) metabolizmasının bir ürünü olan 4-6 kDa molekül ağırlığı arasında verilen addır..

Amiloid (nişasta tipi) terimi, bitki rezerv dokularında ilk kez görülen nişasta granüllerine benzeyen bu proteinin birikimlerini belirtir. Şu anda, terim, sinir sisteminde belirli bir lif morfolojisini benimseyen peptidler ve proteinlerle ilişkilidir..

ABP, APP proteininin transmembran C-terminal segmentine karşılık gelir. APP'yi kodlayan gen, kromozom 21 üzerinde bulunur ve proteinin birkaç izoformu ile sonuçlanan alternatif birleştirme işlemine tabi tutulur..

Farklı varyantlar veya izoformlar organizma boyunca ifade edilir. Baskın olan serebral izoform, serin proteazların inhibitör bölgesinden yoksun olandır.

Küçük miktarlarda PBL, nöronal gelişimde ve merkezi sinir sisteminde gerekli olan kolinerjik iletimin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Bolluğu, enzimatik olarak kontrol edilen sentezi ve bozulması arasındaki dengeye bağlıdır..

Konjenital ve geç Alzheimer hastalığının patofizyolojik belirteçlerinin önemli bir kısmı PBL ile ilişkilidir, özellikle nöronal hücrelerde aşırı birikimine bağlı olarak senil plakların oluşumu, fibriller dolaşmalarının veya dolandırıcılıkların oluşumu ve sinaptik dejenerasyon ile.

indeks

  • 1 Menşei
  • 2 yapı
  • 3 Zehirlilik
  • 4 Kaynakça

kaynak

PBL, beyinde yüksek seviyelerde eksprese edilen ve karmaşık bir şekilde hızla metabolize olan APP öncü proteininin enzimatik bölünmesinden kaynaklanır..

Bu protein, tip 1 transmembran glikoproteinlerin ailesine aittir ve işlevi, görünüşe göre, Kinesin I protein motoru için veziküler bir reseptör görevi görmekte, aynı zamanda sinapsların, nöronal taşınmanın ve demir iyon hücre ihracatının düzenlenmesinde rol oynamaktadır..

APP proteini endoplazmik retikulumda sentezlenir, glikosile edilir ve daha sonra paketleme için plazma zarına ileten veziküllerde sonraki paketleme için Golgi kompleksine gönderilir.

Tek bir transmembran alana, uzun bir N-terminal ucuna ve küçük bir hücre içi C-terminal kısmına sahiptir. Enzimatik olarak iki farklı şekilde işlenir: amiloidojenik olmayan yol ve amiloidojenik yol.

Amiloidojenik olmayan yolda, APP proteini, muhtemelen lizozomlarda bozulmuş olan C-terminal kısmını serbest bırakarak çözünür bir segmenti ve transmembran fragmanını kesen, a ve membrane membran sekrettaları ile kesilir. Kesiklerin hiçbiri tam ABP peptidine neden olmadığından amiloidojenik olmadığı söylenir..

Öte yandan, amiloidojenik yol ayrıca, β-sekretaz BACE1 ve aynı zamanda integral membran proteinleri olan,-sekretaz kompleksinin sıralı hareketini de içerir..

A-sekretaz tarafından indüklenen bölünme, hücre yüzeyinden sAPPa olarak bilinen bir protein parçasını serbest bırakarak zarın içine yerleştirilmiş C-terminal ucundan 100 amino asitten daha az bir segment bırakmaktadır..

Bu zar kısmı, length-sekretaz kompleksi tarafından birçok kez işlenebilen β-sekretaz tarafından kesilir, farklı uzunluklarda fragmanlar meydana getirir (43 ila 51 amino asit).

Farklı peptidlerin farklı işlevleri vardır: bazıları genetik regülasyon rolünü üstlenerek çekirdeğe aktarılabilir; diğerleri, kolesterolün membran yoluyla taşınmasına katılırken, diğerleri nöronal aktivite için toksik olan plak veya aglomerat oluşumuna katılırlar..

yapı

AB peptidinin primer amino asit dizisi 1984 yılında Alzheimer hastalığı olan hastaların amiloid plaklarının bileşenleri incelenirken keşfedildi.

Γ-sekretaz kompleksi, β-sekretaz tarafından serbest bırakılan segmentlerde protesto kesimler yapabildiğinden, çeşitli ABP molekülleri vardır. Yapıları ortak yöntemlerle kristalize edilemediğinden, yapısal olarak yapılandırılmamış protein sınıfına ait oldukları düşünülmektedir..

Nükleer manyetik rezonanslar (NMR) kullanan çalışmalardan türetilen modeller, AB peptidlerinin çoğunun, bulunduğu ortama bağlı olarak daha kompakt formlara evrimleşebilen a-sarmal formunda ikincil bir yapıya sahip olduğunu ortaya koymuştur..

Bu moleküllerin yüzeyinin yaklaşık% 25'i güçlü bir hidrofobik karaktere sahip olduğundan, bu tür peptidlerin toplanma durumlarında temel bir rolü olan β katlanmış şekillenmelere yol açan yarı-kararlı bukleleri gözlemlemek yaygındır..

toksisite

Bu proteinlerin nörotoksik etkileri, hem çözünür formlar hem de çözünmeyen agregatlar ile ilişkilidir. Oligomerizasyon hücre içi olarak gerçekleşir ve daha büyük gruplar, Alilheimer hastalığı gibi nöropatolojilerin önemli belirteçleri, senil plakların ve nörofibrilerde dolaşmaların oluşumunda en önemli unsurlardır..

APP genlerinde ve işlemlerinde yer alan sekrettaları kodlayan genlerde meydana gelen mutasyonlar, aralarında Hollandaca'nın amiloidopatisine neden olan farklı amiloidopatilere neden olan büyük miktarda AB peptid birikimine neden olabilir.

PBL'nin, iltihaplı tepkinin aracıları ve merkezi sinir sistemi üzerinde zararlı etkileri olan serbest radikallerin salgılanmasına katılımı, hücre ölümü basamaklarının tetiklenmesiyle vurgulanmıştır. Aynı zamanda nöronal aşırı büyümeye neden olur, oksidatif stresi indükler ve glial hücrelerin aktivasyonunu arttırır..

Bazı AB peptit formları, sonunda hücre ölümü ile sona eren nöronlardaki ryanodin reseptörlerinin ekspresyonunu artırarak, nitrik asit oluşumuna ve hücrelere aşırı kalsiyum iyonlarının aşırı girmesine neden olur.

Serebral kan damarlarındaki birikimi, serebro-amiloid anjiyopati olarak bilinir ve vazokonstriksiyona ve vasküler ton kaybına neden olarak karakterize edilir..

Bu nedenle, yüksek konsantrasyonlarda, nörotoksisitesine ek olarak, ABP birikimi beyin yapısının kan akışını zayıflatır ve nöronal arızaları hızlandırır.

ABP prekürsör proteini 21 kromozomunda kodlandığından, Down sendromlu hastalar (bu kromozomda trizomisi olan), ileri yaşlara ulaşırlarsa, AB peptidine bağlı hastalıklara daha yatkındırlar.

referanslar

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Amiloid beta oligomerleri arasındaki yapısal farklılıklar. Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C. ve Collin, F. (2018). Alzheimer hastalığında oksidatif stres ve amiloid beta peptidi. Redoks Biyolojisi, 14, 450-464.
  3. Chen, G.F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., ve Xu, H.E. (2017). Amiloid beta: Yapı, biyoloji ve yapı bazlı terapötik gelişim. Açta Farmakoloji Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E. ve Belediye Başkanı, F. (1993). Demansız yaşlı bireylerde B-amiloid birikintileri ile ilişkili hücresel patoloji. Nöropatoloji Uygulamalı Nörobiyoloji, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X, Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). Alzheimer hastalığında RAGE ve amiloid-beta peptidi nörotoksisitesi. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amiloid Beta Peptid: Bir Kimyagerin Alzheimer ve Fibrillizasyondaki Perspektif Rolü. Kimyasal İncelemeler, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J. ve Higgins, G. (1992). Alzheimer Hastalığı: Amiloid Cascade Hipotezi. Bilim, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padón, N. ve Llibre, J. (2002). Amiloid Beta Peptit, TAU Protein ve Alzheimer Hastalığı. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-beta: Alzheimer hastalığında önemli bir faktör. Tıbbi İlkeler ve Uygulamalar, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D.J. (2001). Brain'in Amiloid Örümcek Ağı'nı temizlemek. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z.X., & Papadopoulos, V. (2002). Kolesterol naklinde beta-amiloidin fonksiyonu: nörotoksisiteye yol açar. FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.