Domain SH2 Karakteristikleri, Yapıları ve İşlevleri



SH2 alanı (Src Homoloji 2) evrimde yüksek oranda korunan ve hücre içinde sinyal iletimi sürecinde yer alan onkoprotein kaynağı olan 100'den fazla farklı proteinde bulunan bir protein alanıdır..

Alanın fonksiyonu, beyaz proteinlerdeki fosforlanmış tirozin sekanslarına bağlanmadır; bu birlik, genlerin ekspresyonunu düzenleyen bir dizi sinyali tetikler. Bu alan ayrıca, tirozin fosfataz enziminde de bulunmuştur..

Genel olarak SH2 alanları, sinyal iletim yolları ile ilişkilendirilmiş diğer alanlarla birlikte bulunur. En yaygın etkileşimlerden biri, prolin bakımından zengin dizilerle etkileşimin düzenlenmesi ile ilgili gibi görünen SH2 ve SH3 etki alanına bağlantıdır..

Proteinler, GAP proteininde ve fosfoinositol 3-kinazların p85 alt biriminde olduğu gibi, tek bir SH2 alanı veya birden fazla içerebilir..

SH2 alanı, diğerleri arasında kanser, alerji, otoimmün hastalıklar, astım, AIDS, osteoporoz gibi hastalıklarla mücadele etmek için ilaçlar üretmek için farmasötik endüstrisi tarafından geniş bir şekilde araştırılmıştır..

indeks

  • 1 özellikleri
  • 2 yapı
  • 3 İşlev
  • 4 Evrim
  • 5 Klinik uygulamalar
    • X'e bağlı 5.1 Lenfoproliferatif
    • 5.2 X kromozomuna bağlı Agamaglobülinemi
    • 5.3 Noonan sendromu
  • 6 Kaynakça

özellikleri

SH2 alanı, katalitik alanlara bağlı yaklaşık 100 amino asitten oluşur. En belirgin örnek, bir fosfat grubunun ATP'den tirozin amino asit kalıntılarına transferini katalize etmekten sorumlu olan tirozin kinaz enzimleridir..

Ek olarak, SH2 bölgelerinin, crk, grb2 / sem5 ve nck gibi katalitik olmayan alanlarda bildirildiği.

SH2 alanları daha yüksek ökaryotlarda bulunur ve mayada da göründükleri öne sürülmüştür. Bakterilere gelince, içinde Escherichia coli SH2 alanlarını anımsatan bir modül bildirildi.

Src proteini, mutasyona uğradığında muhtemelen kinaz aktivitesinin düzenlenmesinde rol oynadığı ve ayrıca bu proteinlerin hücre içindeki diğer bileşenlerle etkileşimlerini arttırmada rol oynadığı ilk keşfedilen tirozin kinazdır..

Scr proteinindeki alanların keşfedilmesinden sonra, SH2 domeni, protein tirozin kinazları ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere çok sayıda çok çeşitli proteinlerde tanımlandı.

yapı

SH2 alanının yapısı, incelenen SH2 alanlarının ikincil yapısında ortak kalıpları bulmak için X ışını kırınımı, kristalografi ve NMR (nükleer manyetik rezonans) gibi tekniklerin kullanılmasıyla ortaya çıkarılmıştır..

SH2 alanı, beş yüksek oranda korunmuş motiflere sahiptir. Genel bir alan, iki α sarmalının yanında yer alan bitişik küçük antiparalel β yaprak kısımlarına sahip β tabakaların merkezinden oluşur..

Yaprağın bir tarafındaki ve N terminal bölgesindeki aA amino asit kalıntıları, peptitlerin bağlanmasının koordinasyonunda rol oynar. Bununla birlikte, proteinlerin özelliklerinin geri kalanı çalışılan alanlar arasında oldukça değişkendir.

Terminal karbon kısmında, üçüncü bir pozisyonda bir izolökin kalıntısı bulunur ve SH2 domeninin yüzeyinde hidrofobik bir cep oluşturur.

Önemli bir özellik, her biri belirli bir işlevi olan iki bölgenin varlığıdır. İlk α-sarmal ve β-tabaka arasında bulunan bölge fosfotirozin tanıma bölgesidir..

Ayrıca, sheet-levha ve terminal karbonun a-sarmalı arasındaki bölge, fosfotirozin terminali karbon kalıntıları ile etkileşime girmekten sorumlu bir bölge oluşturur..

fonksiyonlar

SH2 bölgesinin fonksiyonu, amino asit tirozin kalıntılarındaki fosforilasyon durumunun tanınmasıdır. Bu fenomen, hücrenin dışına yerleştirilmiş bir molekül, zardaki bir alıcı tarafından tanındığında ve hücre içinde işlendiğinde sinyallerin iletilmesinde çok önemlidir..

Sinyal iletimi, hücrenin hücre dışı ortamındaki değişikliklere yanıt verdiği regülasyonda son derece önemli bir olaydır. Bu işlem, belirli moleküler habercilerde yer alan harici sinyallerin membranı üzerinden geçirilmesi sayesinde gerçekleşir..

Tirozin fosforilasyonu, gen ekspresyonunda değişiklik veya hücresel yanıtta değişiklik ile sonuçlanan protein-protein etkileşimlerinin sıralı aktivasyonuna yol açar.

SH2 alanlarını içeren proteinler, hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi, homeostaz, bağışıklık tepkileri ve gelişim gibi temel hücresel süreçlerle ilgili düzenleyici yolaklarda yer alır..

evrim

SH2 bölgesinin varlığı, ilkel tek hücreli organizmada rapor edilmiştir. Monosiga brevicollis. Bu alanın, tirozin fosforilasyon görünümüyle değişmez bir sinyalleşme birimi olarak geliştiği düşünülmektedir..

Alanın atalarının yerleştirilmesinin kinazları substratlarına doğru yönlendirdiği düşünülmektedir. Böylece organizmalarda karmaşıklığın artmasıyla birlikte SH2 alanları, evrim sırasında kinazların katalitik bölgesinin allosterik düzenlenmesi gibi yeni fonksiyonlar kazanmıştır..

Klinik uygulamalar

X'e bağlı lenfoproliferatif

Bazı mutasyona uğramış SH2 alanlarının hastalıklara neden olduğu tespit edilmiştir. SAP'deki SH2 alanındaki mutasyonlar, X'e bağlı lenfoproliferatif hastalığa neden olur, bu da bazı virüslere duyarlılıkta yüksek bir artışa neden olur ve böylece B hücrelerinin kontrolsüz çoğalması oluşur.

Proliferasyon, SH2 alanlarının mutasyonunun B ve T hücreleri arasındaki sinyal yolaklarında hatalara neden olduğu için üretilir, bu da viral enfeksiyonlara ve B hücrelerinin kontrolsüz büyümesine yol açar Bu hastalık yüksek ölüm oranına sahiptir..

X kromozomuna bağlı Agamaglobulinemi

Benzer şekilde, Bruton protein kinazın SH2 alanındaki mutasyonlar agamaglobülinemi adı verilen bir durumdan sorumludur..

Bu durum, X kromozomuna bağlıdır, B hücrelerinin eksikliği ve immünoglobulin konsantrasyonlarında güçlü bir azalma ile karakterize edilir..

Noonan sendromu

Son olarak, SH2 bölgesinin N terminal bölgesindeki protein tirozin fosfataz 2'deki mutasyonlar, Noonan sendromunun nedenidir..

Bu patoloji temel olarak kalp hastalığı, azalmış büyüme hızına bağlı kısa boy ve yüz ve iskelet anomalileri ile karakterizedir. Ek olarak, bu durum çalışılan olguların dörtte birinde zihinsel ve psikomotor gerilik gösterebilir.

referanslar

  1. Berg, J.M., Stryer, L. ve Tymoczko, J.L. (2007). biokimya. Geri döndüm.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., ve Knapp, S. (2009). SH2 alanları: alıcı olmayan tirozin kinaz aktivitesinin modülatörleri. Yapısal Biyolojide Güncel Görüşler, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh Alanlar: Yapı, Mekanizmalar ve Uygulamaları. kemer ayağı.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Src homolojisi-2 alanları: Yapısı, mekanizmaları ve ilaç keşfi. Peptid Bilimi, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 sinyal proteinleri. Genetik ve gelişimde güncel görüş, 4(1), 25-30.